您的位置: 首页 » 法律资料网 » 法律法规 »

关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

时间:2024-05-18 10:46:43 来源: 法律资料网 作者:法律资料网 阅读:8288
下载地址: 点击此处下载

关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  根据《药品注册管理办法》,为指导药物研究开发,国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                             二○一○年四月一日


            药物致癌试验必要性的技术指导原则

  1.前言
  致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用,从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上,对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中,致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据,不仅有助于判断是否需要进行致癌试验,而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源,只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时,才应进行致癌试验。

  2.历史背景
  在日本,根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”,如果临床预期连续用药6个月或更长时间,则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月,如果存在潜在致癌性因素,也可能需要进行致癌试验。在美国,大多数药物在广泛应用于人体之前,已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局(FDA)要求,一般药物使用3个月或更长时间,需要进行致癌试验。在欧洲,“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况,包括长期应用的药物,即至少6个月的连续用药,或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
  自2005以来,我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验,并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
  2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会,会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性,并结合国内情况进行了一些调整。

  3.本指导原则的目的和适用范围
  本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验,以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
  确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素:预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
  本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
  鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

  4.进行致癌试验的考虑因素
  4.1 期限和暴露量
  预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月,可能连续用药达6个月。
  某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病(包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症),而需经常间歇使用的药物,一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统,也应考虑进行致癌试验。
  除非有潜在致癌因素存在,短期接触或非经常使用的药物(如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂),通常不需进行致癌试验。
  4.2 潜在致癌因素
  如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素,可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素,因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括:(1)已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性;(2)其构效关系提示致癌的风险;(3)重复给药毒性试验中有癌前病变的证据;(4)导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
  4.3 适应症和患者人群
  当特定适应症人群的预期寿命较短时(如2~3年之内),可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物,通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下,后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时,通常需要进行致癌试验。
  4.4 给药途径
  动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致;如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似,可采用其中一种给药途径开展致癌试验;此种情况下,应充分关注与临床给药途径相关的组织器官(如与吸入剂使用相关的肺部)中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
  4.5 全身暴露的程度
  局部用药(如皮肤和眼科用药)可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用;若有潜在光致癌性担忧,可能需要进行皮肤给药致癌试验(通常用小鼠)。除非有明显的全身暴露或相关担忧,经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
  对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况,若已有原化合物致癌试验数据,应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时,可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物,上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的,应根据具体情况具体分析。
  4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
  经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法(如重组DNA技术)生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物,可能需要特殊考虑。
  对于替代治疗的内源性物质(浓度在生理水平),尤其是当同类产品(如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素)已有临床使用经验时,通常不需要进行致癌试验。
  若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素,且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义,内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价:1)其生物活性与天然物质明显不同;2)与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3)药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

  5.附加试验的必要性
  动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议,作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时,可能需要做进一步的研究,探讨其作用机制,以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
  6.进行致癌试验的时间安排
  当需要进行致癌试验时,通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
  对于开发用于治疗某些严重疾病(如艾滋病)的药物,申请上市前可不必进行动物致癌试验,但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市,尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
(1)ICH,S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
(2)《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局,2007。
(3)《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》,国家食品药品监督管理局药品审评中心,2006。


广东省体育市场管理暂行规定

广东省人民政府


广东省体育市场管理暂行规定

(1996年11月1日广东省人民政府3号令发布)


第一章 总则
第一条 为加强我省体育市场管理,繁荣和发展体育事业,根据《中华人民共和国体育法》,结合我省实际,制定本规定。
第二条 凡在我省范围内从事下列体育项目经营活动的单位和个人,均适用本规定:
(一)体育健身、体育娱乐;
(二)体育竞赛、体育表演;
(三)体育技术培训;
(四)体育旅游、体育康复、体育咨询服务;
(五)体育彩票;
(六)体育经纪和体育广告;
(七)体育无形资产的经营开发;
(八)其它社会体育经营活动。
本规定所指的体育项目是:国际体育组织认定和国家体委批准开展的体育运动项目以及民族民间传统体育项目。
第三条 鼓励境内外组织和个人依法投资举办以体育健身、娱乐、训练、竞赛、表演等为内容的经营活动。
禁止和取缔有损健康以及渲染暴力、淫秽、赌博、封建迷信的体育经营活动。
第四条 省体育行政管理部门是我省体育市场的主管部门,负责本规定的贯彻实施。
市、县(区)体育行政管理部门或政府授权的机构,主管本行政区域内的体育市场的管理工作。
第五条 各级公安、工商、税务、物价、卫生等行政管理部门在各自的职权范围内,实施对体育市场的管理。

第二章 管理职责
第六条 体育市场实行条块结合,以块为主的分级管理。体育行政管理部门的职责是:
(一)宣传、执行有关体育市场管理的法律、法规、规章和政策;
(二)建立和健全体育市场管理制度;
(三)审查经营活动的内容和条件;
(四)办理经营许可证和进行年检;
(五)核发专业资格证书;
(六)提供体育技术咨询和服务,培训体育经营管理人员和业务指导人员;
(七)监督检查各种体育经营活动,会同有关部门查处违法经营行为。

第三章 经营活动的管理
第七条 体育市场管理实行专项许可和从业资格认证制度。经营者(含宾馆、酒店和旅游度假景点附设的体育经营项目,下同)需持有效证件向当地体育行政管理部门申领《体育经营许可证》,持《体育经营许可证》向工商行政管理部门办理注册登记等有关手续。
从事各类体育技术培训、体育咨询服务和担当体育经纪的人员,必须经当地体育行政管理部门进行资格认定,领取《体育经营专业人员资格证》。
经营和销售体育彩票,由广东省体育彩票管理中心根据国家体委和中国人民银行批准的发行方案统一组织实施。
第八条 从事体育经营活动必须具备以下条件:
(一)有必要的资金和相应的设施、设备;
(二)有符合安全、消防、市容和环境卫生条件的体育场地;
(三)体育器材应符合国家体委颁布的规范标准;
(四)有经过专业培训,取得专业资格证书的经营管理人员及业务指导人员;
(五)法律、法规规定应具备的其它条件。
第九条 申领《体育经营许可证》,必须提交下列文件或资料:
(一)申请报告书;
(二)专业人员合格证;
(三)具有资金、场地、器材、设备等必备条件的说明材料。
申请从事攀岩、登山、漂流、热气球、横渡江河、水上体育娱乐、航空运动及滑稽体育表演等体育经营活动,还必须提供可行性报告。
第十条 经营国际性、全国性或跨省市体育竞赛表演,由当地体育行政管理部门报经同级人民政府同意,并经省体育行政管理部门核准后,按国家有关规定办理审批手续,申领《体育经营许可证》。
第十一条 体育经营活动的广告必须经当地体育行政管理部门审批。未经批准的,不得刊登、播放、散发和张贴。
第十二条 体育经营项目每年进行一次年检;年检不合格的,责令限期整改;逾期不改正的,注销其经营许可证。
第十三条 各级体育行政管理部门应加强体育市场的监督检查,检查人员在行使公务中应出具《体育市场稽查证》。
第十四条 《体育经营许可证》、《体育经营专业人员资格证》和《体育市场稽查证》统一由省体育行政管理部门制发,并可按规定收取工本费。
第十五条 任何单位和个人,不得举办没有《体育经营许可证》的营业性体育活动;不得聘用未通过体育行政管理部门资格认定的人员从事体育技术培训、体育咨询服务和担当经纪人。
第十六条 禁止伪造、涂改、转让、租借、买卖《体育经营许可证》和《体育经营专业人员资格证》。需改变体育经营项目、时间或地点的,须按原审批程序办理变更手续。

第四章 经营者的权利和义务
第十七条 经营者其合法权益受法律保护。对侵犯其合法权益的单位或个人,有检举、揭发、控告、申诉的权利;有权拒绝没有持合法检查文件和证件的人员的检查及处罚。
第十八条 经营者因行政管理部门或检查人员玩忽职守、滥用职权遭受损失的,有权请求赔偿。
第十九条 经营者有遵守国家法律、法规和本规定的义务,因其管理不善造成消费者损失的,消费者有权向其索赔。
第二十条 经营者有维护体育经营活动场所秩序,保证体育经营活动场所安全、卫生和防止环境污染以及制止有悖社会公德行为的义务。
第二十一条 经营者有照章纳税的义务。

第五章 法律责任
第二十二条 对举办没有《体育经营许可证》的营业性体育活动的,由体育行政管理部门责令限期整改,并处5000元以上2万元以下的罚款。逾期未补办有关手续的,由工商行政管理部门按有关规定处理。
第二十三条 对聘用未通过体育行政管理部门资格认定的人员从事体育技术培训、体育咨询服务或担当体育经纪人的,由体育行政管理部门处以5000元以上1万元以下的罚款。
第二十四条 对伪造、涂改、转让、租借、买卖《体育经营许可证》和《体育经营专业人员资格证》的由体育行政管理部门处以5000元以上1万元以下的罚款。
第二十五条 对改变体育经营项目、时间或地点,未按规定办理变更手续的,由体育行政管理部门责令限期整改,可并处1000元以上5000元以下的罚款。逾期未办理变更手续的,由工商行政管理部门按有关规定处理。
第二十六条 对违反沼安管理的,由公安机关依照治安管理处罚条例的有关规定给予处罚;对玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊、贪污受贿,侵犯营业者合法权益的执法人员,由有关部门给予行政处分;情节严重,构成犯罪的,由司法机关依法追究其刑事责任。
第二十七条 当事人对行政处罚不服的,可依法申请行政复议或者提起行政诉讼。
第二十八条 本规定实施前已开展营业性体育活动的单位或个人,应当在本规定施行之日起6个月内,按本规定补办有关手续;逾期不办理的,按本规定第二十二条处理。

第六章 附则
第二十九条 省体育运动委员会可根据本规定制定实施细则报省人民政府批准后施行。
第三十条 本规定自1997年1月1日起施行。



1996年11月1日

国家粮食局关于进一步加强安全生产工作的紧急通知

国家粮食局


国家粮食局关于进一步加强安全生产工作的紧急通知

05-12-7


各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团粮食局,中国储备粮管理总公司,中谷粮油集团公司:
最近,全国陆续发生了多起重特大事故。为此,国务院办公厅发出了《关于认真抓好今冬明春安全生产工作的通知》(国办发明电〔2005〕32号),对全国安全生产工作进行了全面部署。结合粮食行业的具体情况,现就进一步做好粮食行业的安全生产工作通知如下:
一、加强粮情监测,确保库存粮食安全。各级粮食行政管理部门和有关单位要加强对安全储粮工作的监督检查和技术指导。对于已经入仓的粮食,要加强粮温和粮食水份监测,发现问题及时处理;对于新收购的粮食,要及时组织清杂和降水,保证粮食质量;要充分利用当前气温低、湿度小的有利时机,将仓内粮食温度降下来,并做好仓房隔热密闭工作;要提前做好烘干机的检修和燃料储备工作,对主要操作人员进行必要的安全生产培训。经整理符合标准的粮食,要及时组织入仓。对于必须露天储存的粮食,要做好苫盖等维护工作,并加强粮情监测和日常管理。
二、严格管理,确保储粮化学药剂使用安全。各级粮食行政管理部门和有关单位要对粮食企业药品库管理状况、大型熏蒸作业方案报备和实施情况、超标准使用储粮化学药剂情况等组织一次专项检查。同时,要加强对储粮化学药剂的采购和运输管理,防止出现药剂丢失、泄露、爆炸等事故。要严格储粮化学药剂领用制度,防止药剂流入社会。要严格按照规定的程序和方法,做好药物残渣的无害化处理,防止污染环境。对于新型药剂的推广应用,粮食行政管理部门要加强指导,防止出现火灾、爆炸和人员中毒等事故。对于使用溶剂油的油脂加工企业,要加强监管,防止出现溶剂油泄露、爆炸等事故。
三、严格制度,认真做好冬季防火工作。要督促各企业切实将消防制度落到实处,加强火源管理,严禁将火源带入储粮区,在办公和生活区也要尽量避免明火作业。要加强对库区环境的清理,储粮区(特别是露天储粮区)不得堆积易燃易爆物品,苇席、木条等备用物资尽量与粮食分开储存。要按规定备足消防物资并加强消防器材的维护保养。东北地区还要重点做好露天囤垛的消防工作,囤垛之间的距离要符合防火规范,尽量使用阻燃性能好的苫盖材料。
四、加强管理,防止出现设备伤人事故。各企业要建立健全机械设备操作人员持证上岗制度,加强对设备操作人员的培训,使操作人员熟悉设备性能和操作程序。要加强对设备的维护保养,设备不得带病作业。要建立设备管理和使用档案,详细记录设备使用、修理等基本情况,提高设备管理水平。要严格按照有关操作规程组织浅圆仓、立筒仓等进出仓作业,防止出现粉尘爆炸、粮堆埋人等事故的发生。
五、加强在建工程管理,确保施工安全。对有在建工程的粮食企业,要加强对施工企业的监督管理。施工企业必须制订完善的工程施工方案和安全生产措施,重点防止出现高空跌落、地坑塌方和机械伤人等事故。要加强施工单位的用火、用电管理,防止出现由于施工单位用火、电焊引发的火灾和粉尘爆炸事故。
六、落实责任,切实做好节日期间的安全生产工作。元旦、春节将至,各级粮食行政管理部门和相关单位要做好节日期间的生产安排,完善主要负责同志带班值班制度。要加强重点单位和部位的安全保卫工作,防止出现失窃、火灾等事故。要充分利用节日期间铁路运力调整时机,做好粮食调运、接卸工作。要做好运粮车辆的苫盖维护工作,防止粮食洒落。要加强对通过公路运输粮食的车辆的检修和维护工作,要对驾驶员进行必要的安全培训,防止出现重大交通事故。节日期间还要做好困难职工的慰问工作。
安全生产工作关系到党中央、国务院“以人为本”和“构建社会主义和谐社会”理念的贯彻落实,关系到广大粮食职工的生命和财产安全,各级粮食行政管理部门要进一步增强安全生产意识,强化安全生产责任,狠抓安全制度落实,加强安全生产教育,普及安全生产知识,切实做好安全生产工作。